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      In den Petrischalen liegen Pflanzenproben.  (Quelle: Fotos: Selina Pfrüner)

      31. März 2017

      Echt starker Tobak

      Text: Nina Himmer
      Fotos: Selina Pfrüner
      Genforscher verändern Pflanzen, damit sie Medikamente produzieren. Ihr bevorzugtes Kraut ist ausgerechnet der Tabak. Besuch in einem Pharmalabor der Zukunft.

      Morbus aucher ist ein seltenes Leiden. Auf 40.000 Menschen kommt im Schnitt nur einer mit der Genmutation. Deshalb ist die Krankheit normalerweise kaum mehr als eine Randnotiz. Am 1. Mai 2012 aber zog sie die geballte Aufmerksamkeit der Wissenschaftswelt auf sich: An diesem Tag erteilte die amerikanische Arzneimittelbehörde einem neuen Medikament die Zulassung: Elelyso.

      Es liefert Gaucher-Patienten ein fehlendes Enzym – und wird komplett aus gentechnisch veränderten Karottenzellen gewonnen. Damit war es das erste "Plant-Made Pharmaceutical" (PMP) für Menschen, das es zur Marktreife gebracht hat. "Ein Meilenstein für das molekulare Farming", sagt Holger Spiegel vom Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie (IME) in Aachen, den Blick fest auf die Tabakpflanze vor ihm gerichtet.

      Ein HIV- Antikörper ist in der klinischen Testphase

      Langsam drückt er mit dem rechten Daumen den Kolben einer Spritze hinab, die mit klarer Flüssigkeit gefüllt ist. "Mit dieser Bakterien-Suspension schleusen wir genetische Informationen in die Pflanze", erklärt er, während sich das Blatt in seiner linken Hand dunkelgrün färbt und erschlafft. Es braucht Fingerspitzengefühl, den richtigen Winkel und perfekt dosierten Druck, um Pflanzengewebe so zu infiltrieren.

      Doch Spiegel und sein Kollege Alexander Boes beherrschen die Technik blind. Beide Biologen haben schon unzählige Stunden im Labor verbracht, immer mit dem einen Ziel: Pflanzen dazu zu bringen, Wirkstoffe für Medikamente zu produzieren. Vor ein paar Jahren haben sie an einem HIV-Antikörper gearbeitet, der mittlerweile in der klinischen Testphase ist. Nun suchen sie nach einem Impfstoffkandidaten gegen Malaria.

      • Dicht an dicht und nach Größe sortiert stehen Pflanzen auf stählernen Tischen, die Luft ist warm und feucht.

        Dicht an dicht und nach Größe sortiert stehen Pflanzen auf stählernen Tischen, die Luft ist warm und feucht.

      • Die Tüten über den Blütenständen ver­hindern, dass Pollen fliegen und sich die Pflanzen gegen­seitig bestäuben

        Die Tüten über den Blütenständen ver­hindern, dass Pollen fliegen und sich die Pflanzen gegen­seitig bestäuben.

      • Auf Nährboden wachsen Tabakpflanzen besonders einfach und schnell.

        Auf Nährboden wachsen Tabakpflanzen besonders einfach und schnell.

        Tierische oder pflanzliche Zellen?

        Pflanzen als Pharmafabriken? Das klingt nach Science-Fiction, ist aber gar nicht so neu. Schon seit den 1980er- Jahren werden gentechnisch veränderte Organismen wie Hefen oder Bakterien zur Produktion von Wirkstoffen genutzt. Bekannte Beispiele sind etwa Insulin für Diabetiker oder Interferone in der Tumortherapie. Doch in tierischen und pflanzlichen Zellen steckt mehr Potenzial, weil sie als höhere Organismen komplexe Proteine mit Anhängen aus Zuckermolekülen herstellen können. Antikörper, Blutersatzstoffe, Hormone, Enzyme und Impfstoffe konnten Forscher aufgrund dieser Fähigkeit schon in Pflanzen produzieren.

        Dass Pflanzen für die Forschung so interessant sind, hat aber noch andere Gründe. "Das Risiko für Verunreinigungen und die Übertragung von Krankheiten ist geringer", sagt Boes. Letzteres ist vor allem bei tierischen Zellen eine Gefahr, weil sie nah mit den menschlichen verwandt sind. Außerdem lassen sich mit Pflanzen schnell, sicher und billig auch große Mengen komplexer Proteine produzieren. Das ist ökonomisch reizvoll – für Pharmafirmen, die ihren Umsatz steigern wollen. Aber auch für Entwicklungsländer, die sich die Produktion teurer Impfstoffe nicht leisten können. Schließlich brauchen Pflanzen nicht mehr als Licht, Wasser, Luft und Erde.

        In den Gewächshäusern des IME haben sie von all dem reichlich. Dicht an dicht und nach Größe sortiert stehen Pflanzen auf stählernen Tischen, die Luft ist warm und feucht, durch die Scheiben fällt weiches Sonnenlicht. Dass in ihren Blättern ein Stückchen Zukunft gezüchtet wird, sieht man den Tabakpflanzen nicht an. Forscher arbeiten gern mit ihnen, weil sie schnell wachsen und große Blätter haben, das bedeutet viel Biomasse. Und sie sind keine Nahrungspflanzen, das bedeutet weniger Ärger mit Gentechnikgegnern.

        Holger Spiegel (l.) und Alexander Boes beim Infiltrie­ren der Tabak­pflanzen. Im Labor gedeihen sie unter lila Kunstlicht.

        Foto: Selina Pfrüner

        Holger Spiegel (l.) und Alexander Boes beim Infiltrie­ren der Tabak­pflanzen. Im Labor gedeihen sie unter lila Kunstlicht (Quelle: Selina Pfrüner)

        Boes und Spiegel forschen mit Nicotiana benthamiana, es kommen aber auch andere Pflanzen für das Verfahren infrage. Verbreitet sind etwa Kartoffeln, Disteln, Mais, Raps, Moose oder Algen. Egal, um welche Pflanzen es letztlich geht: Bei ihrer Arbeit stehen die Forscher immer vor denselben Fragen: Wie bekommt man die gewünschten Proteine in die Pflanze? Und wie wieder heraus? Es gibt verschiedene Methoden des molekularen Farming:

        Mal wird nur mit den Zellkulturen gearbeitet, mal mit ganzen Pflanzen. Um die Gene ins Grünzeug zu schleusen, beschießen manche Forscher die Blätter mit winzigen Goldpartikeln, die mit der gewünschten DNA versehen sind. Mit 1300 Metern pro Sekunde, mit viel Glück und Erfahrung landet so etwas DNA in den Pflanzenzellen. Spiegel und Boes aber haben sich für eine andere Methode entschieden, die transiente Agroinfiltration.

        "Wir machen uns dabei die Eigenschaft von natürlichen Bodenbakterien zunutze, genetisches Material auf fremde Organismen zu übertragen", erklärt Spiegel. In der Natur dringen die Agrobakterien in die Pflanze ein, programmieren sie um und verursachen tumorartige Gebilde. Die Fähigkeit zur Tumorbildung haben die Forscher den Bakterien abgewöhnt. "Wir verwenden sie als Transporter, um den Bauplan für das gewünschte Protein in die Pflanzenzellen zu bekommen", sagt Boes und pflückt ein paar Blätter, die bereits vor einigen Tagen infiltriert wurden.

        Molekularbiologe Holger Spiegel bearbeitet eine der Tabakpflanzen. Die haben Vorteile: schnelles Wachstum auf Nährböden und große Blätter.

        Foto: Selina Pfrüner

        Molekularbiologe Holger Spiegel bearbeitet eine der Tabakpflanzen. Die haben Vorteile: schnelles Wachstum auf Nährböden und große Blätter. (Quelle: Selina Pfrüner)

        Zwei Stockwerke weiter oben wartet Holger Spiegel schon auf die Ernte. Nun gilt es, der Pflanze die Proteine wieder zu entlocken. Das zischt und raucht, denn zuerst werden die Blätter mit flüssigem Stickstoff gefrostet, um sie besser im Mörser pulverisieren zu können. "Danach geben wir eine Extraktionslösung hinzu, um die Proteine aus der festen Masse zu lösen", sagt Spiegel und drückt ein paar Tropfen aus einer Pipette.

        Es entsteht eine giftgrüne Flüssigkeit, die an Matcha-Tee erinnert. Sie wird gefiltert und aufbereitet, um ein möglichst reines Endprodukt zu erhalten. "Zum Schluss werden die Proteine Kaninchen injiziert, in deren Blut wir dann nach wirksamen Antikörpern gegen Malaria suchen", sagt Spiegel nicht ohne Stolz. Denn über diesen Punkt sind die Forscher längst hinaus: Die Pflanzen produzieren zuverlässig die gewünschten Antigene, bald sollen sie am Menschen getestet werden.

        Für klinische Studien aber reichen die Mengen, mit denen die Wissenschaftler arbeiten, nicht aus. Sie testen nur im Kleinen, ob Proteine das Zeug zum Medikament haben. Auf dem Gelände entsteht deshalb gerade ein millionenschweres Supergewächshaus, das künftig rund 150 Kilogramm Blattmaterial pro Woche liefern soll – vollautomatisch und im geschlossenen System. Denn um den strengen Auflagen der Behörden zu genügen, muss nicht nur die Umwelt vor der unerwünschten Verbreitung der Pharmapflanzen geschützt werden. Auch die Pflanzen sollen nicht mit Umweltgefahren wie Wildfraß, Schädlingen oder Vogelkot in Berührung kommen.

        • Vorsicht, Genlabor!

          Vorsicht, Genlabor! 

        • Sehr aufgeräumt und übersichtlich sieht es aus im Pharmalabor der Zukunft, hier am Fraunhofer­ Institut in Aachen

          Sehr aufgeräumt und übersichtlich sieht es aus im Pharmalabor der Zukunft, hier am Fraunhofer­ Institut in Aachen.

        • Die Pflanzenproben werden im Stickstoff tiefgefroren. (Quelle: Selina Pfrü^ner)

          Die Pflanzenproben werden im Stickstoff tiefgefroren.

          Foto: Selina Pfrü^ner

        • Im Mörser werden die Pflanzenproben zerkleinert. (Quelle: Selina Pfrüner)

          Im Mörser werden die Pflanzenproben zerkleinert.

          Foto: Selina Pfrüner

        • Auf dem Papiertuch liegen Pflanzenproben. Bei der Analyse wird sich zeigen, ob die Pflanzen den Wirkstoff gebildet haben.

          Auf dem Papiertuch liegen Pflanzenproben. Bei der Analyse wird sich zeigen, ob die Pflanzen den Wirkstoff gebildet haben.

          Könnten solch hochgerüstete Gewächshäuser die Pharmaindustrie revolutionieren? Einst wurden dem molekularen Farming goldene Zeiten prophezeit. Mal hat die Technologie mit Visionen von essbaren Impfstoffen wie der "Impfbanane" Schlagzeilen gemacht, mal mit dem Ebola-Impfstoff ZMapp, der trotz fehlender Zulassung Menschenleben rettete. Doch die erste Euphorie ist verflogen. "Die gesellschaftlichen Vorbehalte gegen Grüne Gentechnik sind groß und die Pharmafirmen zögerlich", sagt Spiegel. Statt in die neue Technologie haben viele Firmen in herkömmliche Prozesse investiert. "Obwohl es viele Projekte in die klinische Phase geschafft haben, gibt es in der EU derzeit noch kein zugelassenes PMP", sagt Boes. Dabei dürfe aber nicht vergessen werden, dass es sich noch um eine sehr junge Technologie handle.

          Eine gute Perspektive sehen trotzdem beide: Pflanzen könnten künftig die erste Wahl sein, wenn Proteine bei Krisen schnell und in großen Mengen hergestellt werden müssen. Oder wenn nur winzige Mengen nötig sind, etwa bei Impfungen gegen seltene Krankheiten. Tatsächlich verlassen viele Antikörper, Impfstoffe oder Enzyme das Labor der Forscher mit einem Orphan-Drug-Status. So heißen Arzneien, die auf die Behandlung seltener Krankheiten abzielen und der Pharmaindustrie bisher nicht lukrativ genug sind. "Aber ich bin sicher, dass man mit molekularem Farming künftig mehr in den Griff bekommen wird als Morbus Gaucher", sagt Spiegel.